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I super sopravvissuti al cancro: come la promessa dell'immunoterapia sta trasformando l'oncologia

Inserito da Jenny 1590 giorni fa.

Lo stomaco di Tom Telford doleva. L'insegnante di New York aveva bevuto tazza dopo tazza di caffè mentre lavorava per terminare a fine anno classificazione e allenare la sua squadra di baseball di liceo scuola attraverso i playoff. Si preoccupava che potrebbe avere un'ulcera.

Quando la scuola fini, però, il signor Telford non vedeva l'ora del relax che avrebbe avuto su una crociera per il 25 ° anniversario con la moglie. Ma una volta nei Caraibi, si sforzava di nuotare e salire da un ponte all'altro lui esauri. Tornato a casa, crollo' durante l'installazione di un cavo TV in camera da letto.

Il suo medico di famiglia gli disse di aver perso due litri di sangue. Ulteriori test rivelarono un tumore delle dimensioni di venticinque centesimi sul suo intestino tenue. Fece un intervento chirurgico presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, seguita da mesi di chemioterapia. Ma la malattia si diffuse al fegato e ai reni. La diagnosi: Melanoma fase 4, un tumore della pelle in genere fatale entro un anno.

"La morte non è un'opzione", disse al suo medico.

Nove anni più tardi, contro ogni previsione, il signor Telford è ancora vivo. Ciò che lo salvò fu una immunoterapia sperimentale - un farmaco che scatena il sistema immunitario del corpo per attaccare il cancro. Quando i suoi tumori iniziarono a sciogliersi più di otto anni fa, la fortuna del signor Telford era in gran parte una anomalia nello scenario per lo più triste dei cancri avanzati. Ma la sua straordinaria sopravvivenza ha catturato l'attenzione dei ricercatori, che hanno cominciato a rendersi conto che il modo in cui le droghe immunoterapiche stavano colpendo i tumori era diverso da qualsiasi cosa vista con i trattamenti convenzionali.

Oggi il signor Telford è tra un crescente gruppo di super-sopravvissuti che stanno trasformando il mondo dell'oncologia. In entrambi i numeri totali e durata della sopravvivenza, stanno tracciando nuovi territori. E fanno rivivere la speranza che la tanta diffamata idea di arruolare la potenza del sistema immunitario contro il cancro può aiutare a cambiare le sorti contro alcune delle forme più letali e resistenti della malattia.

"E 'la cosa più eccitante che abbia mai visto", dice David Lane, direttore scientifico del Ludwig Institute di New York per la Ricerca sul Cancro. "E 'la sopravvivenza a lungo termine delle persone che hanno la malattia allo stato avanzato. Questo è molto insolito. "

Immunoterapia per il cancro è disponibile in diverse forme. I farmaci che scatenano il maggior interesse sono chiamati checkpoint inibitori. Lavorano rilasciando i freni naturali sul sistema immunitario, permettendo ai suoi soldati, chiamati cellule T, di attaccare i tumori.

E 'difficile sapere quanti pazienti i cui tumori si sono metastatizzati, ovvero diventati invasivi, hanno goduto di sopravvivenza sostenuta dopo trattamento immunoterapico. L'analisi di 4846 pazienti con melanoma avanzato trattati con un checkpoint agli inibitori Bristol-Myers Squibb Co. 's Yervoy-ha rilevato che il 21% era ancora in vita dopo tre anni. Ciò equivale a più di 1.000 persone, la maggior parte dei quali esperti dicono quasi certamente sarebbe morto altrimenti. Particolarmente sorprendente è quanto siano buone le prospettive a lungo termine per le persone che sono sopravvissute almeno tre anni.

"Le persone che ce la fanno dopo tre anni non muoiono dal melanoma," dice James Allison, capo della immunologia al MD Anderson Cancer Center di Houston, la cui scoperta seminale sul sistema immunitario e il cancro a metà degli anni 1990 ha gettato le basi per molti degli attuali progressi.

Nuovi farmaci che funzionano in modo simile a Yervoy, ma su diversi freni del sistema immunitario, stanno ottenendo risultati sempre migliori e stanno estendendo i benefici oltre il melanoma ad altri tipi di tumore.


Un approccio innovativo per il cancro

Le cellule T sono i guerrieri del sistema immunitario, responsabile per la caccia e la distruzione delle cellule infette o anormali nel corpo. Ma il sistema immunitario ha anche freni naturali, che possono impedire un efficace attacco delle cellule T. I ricercatori stanno sviluppando strategie per ignorare questo processo del cancro. Un approccio: bloccare una molecola chiamata CTLA-4

Molti tumori producono una sostanza chiamata antigene, una proteina riconosciuta dal sistema immunitario. Le cellule conosciute come cellule presentanti l'antigene catturano gli antigeni e li presentano alle cellule T, iniziando una risposta immunitaria. Per la cellula T da attivare, è necessaria una seconda interazione. Questo può venire dal legame di una molecola chiamata CD28 sulla cellula T con un'altra molecola chiamata B7 sulla cellula che presenta l'antigene.
Il sistema immunitario ha freni naturali che impediscono di andare fuori controllo. Un freno, detta CTLA-4, può legarsi a B7 in sostituzione del CD28, che bloccano il secondo segnale e prevenie l'attivazione della cellula T. Il sistema immunitario ha freni naturali che impediscono di andare fuori controllo. Un freno, detta CTLA-4, può legarsi a B7 in sostituzione del CD28, che bloccano il secondo segnale e prevenie l'attivazione della cellula T.
La cellula T attivate è ora innescata per vedere l'antigene sulla cellula tumorale e può montare un attacco.

L'immunoterapia è ancora nelle sue fasi iniziali, e sono necessari studi più rigorosi. Oncologia è piena di storie di progressi che tenevano promessa solo per essere vanificati dalla straordinaria capacità del cancro di sviluppare resistenza agli attacchi della medicina. Non vi è alcuna garanzia che la nuova immunoterapia sarà diversa.

I ricercatori e le case farmaceutiche stanno cercando di superare enormi ostacoli per una cura durevole. Primo, la maggior parte dei pazienti non rispondono al modo in cui lo hanno fatto i super-sopravvissuti, e i ricercatori stanno appena iniziando a capire il perché. Un altro mistero è il motivo per cui alcuni pazienti vanno in ricaduta, pur rimanendo in terapia, mentre altri vanno in remissione prolungata dopo aver subito un solo ciclo di trattamento.

La maggior parte degli esperti ritengono che ci vorranno combinazioni di farmaci immunoterapici o combinazioni di immunoterapia con altri trattamenti del cancro per ottimizzare il loro impatto. Ma trovare combinazioni sicure ed efficaci è un'ardua impresa.

Mentre gli effetti collaterali dei nuovi farmaci sono relativamente miti per alcuni pazienti, altri hanno sviluppato complicazioni potenzialmente devastanti causate da un sistema immunitario fuori controllo. Alcuni pazienti sono morti come risultato. I ricercatori stanno mettendo a punto metodi per ridurre al minimo tali problemi.

"E 'estremamente eccitante che così tanti pazienti stanno rispondendo" al checkpoint inibitori, dice Bert Vogelstein, direttore del Centro di Ludwig della Johns Hopkins Kimmel Cancer Center di Baltimora. "Ma la realtà è che la maggior parte non lo sono."

I farmaci, che sono costosi da sviluppare, sono certi di alimentare il dibattito sul costo dei farmaci innovativi. Yervoy costa più di 120 mila dollari per un trattamento di quattro sessioni, mentre Merck & Co di Keytruda, approvato nel mese di settembre per melanoma avanzato, costa 12,500 dollari al mese, o $ 150.000 per un anno.

Più di 25 aziende che vanno dai più grandi nomi del settore farmaceutico ad un gruppo di start-up stanno perseguendo una qualche forma di immunoterapia.

Yervoy, il farmaco di Bristol-Myers, che si basa sulle scoperte del dottor Allison, blocca il freno del sistema immunitario chiamato CTLA-4. Keytruda Merck inibisce un freno chiamato PD-1. Bristol, Roche Holding AG e AstraZeneca PLC sono fra molte aziende che stanno testando anche agenti contro obiettivi checkpoint.

Un altro approccio consiste nel modificare geneticamente alcune cellule T al di fuori del corpo, creando quelli che vengono chiamati cellule CAR T, e infondendoli di nuovo per attaccare obiettivi sulla superficie delle cellule tumorali.

Novartis AG, Juno Therapeutics Inc., Kite Pharma Inc., e una collaborazione tra Bluebird bio e Celgene stanno perseguendo questa strategia. Amgen Inc. sta sviluppando un altro approccio a cellule T, mentre diverse altre aziende stanno ravivando gli sforzi per sviluppare vaccini contro il cancro.

"Divido le aziende farmaceutiche in due categorie," afferma Drew Pardoll, co-direttore di immunologia presso la Johns Hopkins. "Sono in immunoterapia fino al collo, o lo vogliono essere."

Gli sforzi sono un'allontanamento dalla maggior parte dei trattamenti contro il cancro attuali, tra cui la chemioterapia, le radiazioni e il nuovo raccolto di farmaci che hanno come target le mutazioni genetiche alla base della crescita di un tumore. Queste strategie che prendono di mira direttamente il tumore sono generalmente di effetti limitati in pazienti con cancro avanzato. Anche il recente entusiasmo per farmaci geneticamente mirati è stato temperato dalla capacità dei tumori di mutare e crescere resistenti agli attacchi su misura.

Con immunoterapia, "Stiamo trattando il sistema immunitario, non il cancro," dice il Dott Allison.

Richard Logan, un veterinario di 59 anni a Ozark, Ala., Accolse l'approccio alternativo nel 2009, poco dopo il melanoma che era iniziato come una talpa sanguinante sulla schiena progredi al polmone e al fegato. Lui già aveva sopportato circa un anno di trattamento con interferone, un ripetitore del sistema immunitario con duri effetti collaterali che lo ha lasciato esausto.

Inoltre, suo padre era morto da poco di melanoma, cedendo circa sei mesi dopo il cancro si era diffuso dal sito originale. "Praticamente sapevo che i vecchi trattamenti non sarebbero stati di grande aiuto," dice.

Una ricerca su Internet lo ha portato al centro del melanoma al Dana Farber Cancer Institute di Boston. Nel luglio 2009 si iscrive in un processo per un farmaco che più tardi divenne Yervoy. Entro due mesi, i suoi tumori iniziarono a ridursi e quel dicembre, dice, "Mi sentivo abbastanza fiducioso che stavo per aver sollievo da questa malattia."

Ora quasi cinque anni dopo, il dottor Logan dice che il suo tumore si è stabilizzato. Continua a prendere Yervoy, volando regolarmente a Boston per infusioni. Valuta gli effetti collaterali su Yervoy come "due o tre" rispetto alle 10 sul interferone. Continua a dirigere la sua pratica veterinaria, ha visto suo figlio laurearsi al college e recentemente si e' risposato. Non usa la parola "cura" per descrivere il suo status, dicendo solo che lui è "fiducioso" nel modo in cui sta rispondendo al farmaco. "Se quest'ultima comincia a impallidire, mi tengo al corrente di qualsiasi altra cosa è disponibile là fuori", dice. "Sono abbastanza bilanciato e la prendo come viene."

Riuscire a far "vedere" al sistema immunitario i tumori e attaccarli ha ostacolato i ricercatori per decenni. A differenza ad esempio di un virus influenzale, un invasore che cattura rapidamente l'attenzione delle cellule, un tumore del sistema immunitario può riflettere solo "modeste variazioni nelle cellule che il corpo è stato instruito a lasciare da solo e a tollerare", dice Walter J. Urba, direttore della ricerca sul cancro al Providence Cancer Center a Portland, Oregon. Inoltre, egli dice, "le cellule tumorali sono abbastanza intelligenti e cambiano in modi che possono evitare il sistema immunitario."

Per anni, gli scienziati pensavano che il sistema immunitario non riconoscesse affato i tumori. Poi la ricerca su campioni bioptici ha rivelato che le cellule T, spesso riescono a infiltrarsi nell'ambiente intorno tumori, ma o non riescono a montare una risposta adeguata o tengono il cancro a bada per anni prima di essere sopraffatti.

Quando la cellula T riconosce il tumore, equivale ad un interruttore di accensione per la risposta immunitaria. Ma solo "girare la chiave" non è sufficiente. Cellule T in genere hanno bisogno di un secondo cosiddetto segnale co-stimolatore per diventare attivi contro il cancro. Questo è il pedale del gas.

Per due o tre decenni, gli sforzi dell'immunoterapie si sono concentrati sul pedale del gas. I ricercatori e le aziende hanno testato vaccini che educano le cellule T per trovare le cellule tumorali e trattamenti sviluppati per aumentare le cellule T attivate e indirizzarli a obiettivi sensibili sui tumori. Nonostante alcuni successi contro i tumori relativamente rari, i risultati si sono rivelati poco brillanti.

"Non importa quello che hai fatto, solo dal 10% al 15% dei pazienti sembrava avere un vantaggio", dice Stephen F. Hodi, direttore del centro di melanoma al Dana Farber.

L'intuizione che ha cambiato l'equazione è venuta da Dr. Allison. Nei primi anni 1990, i ricercatori a gara per svelare come T funzionasserotrovarono una molecola chiamata CTLA-4. Avevano sospettato che fosse un "pedale" che attivasse il sistema immunitario. Dr. Allison, poi presso l'Università di California a Berkeley, è stato tra quelli che ha stabilito che effettivamente inibiva la risposta-immune, da li il traguardo.

A tradurre questa scoperta in un farmaco approvato dalla FDA ci sono voluti 15 anni. Dopo aver mostrato l'anticorpo alle aziende farmaceutiche scettiche per due anni, il dottor Allison uni le forze con una piccola compagnia chiamata Medarex Inc., poi a Princeton, NJ Gli studi umani iniziali sono stati incoraggianti sufficientemente per trarre Bristol-Myers in una collaborazione con Medarex per montare uno studio su larga scala.

I primi risultati sono stati meno impressionanti. I tumori si sono ridotti a sufficienza solo in circa il 10% dei pazienti - non un risultato migliore di quanto visto in altre forme di immunoterapia, sollevando dubbi che il farmaco potrebbe essere approvato.

Ma i ricercatori hanno anche notato qualcosa di insolito: Alcuni pazienti vivevano molto più a lungo del previsto, tra cui alcuni che erano andai fuori terapia. Altri hanno riferito di sentirsi meglio, anche se i loro tumori non avevano subito risposto con misure convenzionali.

Uno di loro era il signor Telford, l'insegnante di scuola superiore con melanoma avanzato. Nel giugno 2006, con l'incoraggiamento di Jedd Wolchok, capo del melanoma e immunoterapia a Sloan Kettering, si iscrive in una ricerca sulla droga Bristol-Medarex anti-CTLA-4. Il protocollo richiede quattro trattamenti, uno ogni tre settimane. L'obiettivo: riduzione del tumore a 12 settimane.

Non funziono'. Dopo l'ultima infusione del signor Telford, le sue scansioni hanno mostrato il tumori al fegato era diventato molto più grande. Il Dr. Wolchok era pronto a fornire il messaggio che ogni oncologo teme: Il farmaco non funzionava e non c'erano altre opzioni. Ma nella sala d'esame, il signor Telford ha disse al medico: "Questo è il meglio che mi sono sentito da mesi."

Quando il dottor Wolchok insistette che le scansioni non avevano mostrato alcun miglioramento, il signor Telford ricorda aver detto: "Non mi interessa quello che dicono le scansioni, mi sento meglio." I suoi livelli di energia sono aumentati ed i suoi sudori notturni avevano smesso.

Un Dr. Wolchok sconcertato gli disse di tornare per un altro controllo tra due mesi. Questa volta, i tumori erano diventato più piccoli. Nel maggio del 2007, le sue scansioni non mostravano alcuna evidenza di cancro.

Mr. Telford rimase sul farmaco fino allo scorso mese di dicembre. Egli è essenzialmente privo di malattia. Ora 60 anni, insegna ancora e allena una squadra di baseball.

Così eccezionale è stato il caso del signor Telford che divenne noto tra i ricercatori di immunoterapia come "il tizio del fegato," dice il Dott Wolchok. La sua esperienza "è stato un momento cruciale" che ha contribuito a sollecitare il farmaco di Medarex e Bristol-Myers per modificare la misurazione principale dello studio, dice il Dott Wolchok. Invece di guardare per quanto tempo la terapia fermi il cancro dal progredire, misura che può portare all'approvazione di farmaci per il cancro metastatico, hanno optato per verificare la sopravvivenza globale.

Ci sono voluti circa 700 pazienti e l'estenzione del processo al 2010. Alla fine, meno del 10% ha incontrato i criteri standard per la riduzione della massa tumorale. Ma il 23% è sopravvissuto almeno tre anni, rendendo il farmaco il primo a mostrare mai un beneficio di sopravvivenza nei pazienti con melanoma avanzato. La droga, ora di proprietà di Bristol-Myers e conosciuto come Yervoy, è stato approvato nel 2011.

La sfida era quella di allargare il vantaggio a più pazienti e più tumori.

Per motivi di biologia, il melanoma è più vulnerabile di molti altri tipi di tumore ad attacchi da parte del sistema immunitario. Perche l'immunoterapia diventi un pilastro del trattamento del cancro, ha bisogno di dimostrare più efficacia contro i tumori.

Questo sta cominciando ad accadere. I dati presentati alla riunione dell'American Society of Clinical Oncology a giugno e presso la Società Europea di Oncologia Medica nel mese di settembre ha offerto risultati incoraggianti per tumori della vescica, della testa e del collo, dei reni e di altri tumori. Checkpoint inibitori sono in fase di sperimentazione in tumori al seno, tumori pancreatici, linfoma di Hodgkin, mieloma multiplo e altri tumori. La malattia che sta suscitando intenso interesse è il cancro polmonare, che causa più di 200.000 morti l'anno negli Stati Uniti

David Gobin, un poliziotto di Baltimora in pensione, è stato diagnosticato un cancro ai polmoni a 58 anni. Ha perso gran parte del suo polmone destro dalla chirurgia e gran parte del suo spirito alla chemioterapia aggressiva, che non ha dato risultati.

Alla fine del 2010, entra a far parte di un studio alla Johns Hopkins per un farmaco sperimentale della Bristol-Myers che blocca il freno del sistema immunitario chiamato PD-1. Il protollo richiede infusioni di un'ora ogni due settimane per due anni.

Quattro mesi più tardi, la scansione ha mostrato il suo tumore era significativamente migliorato. Resti del tumore erano ancora visibili nelle scansioni quando il suo trattamento si concluse dopo due anni, ma non è cresciuto da allora.

"Ogni volta che lo abbiamo scannerizzato, le cose stavano diminuendo", dice Julie Brahmer, il suo oncologo a Hopkins. "Con il tasso a cui la sua malattia stava progredendo al tempo che l'ho incontrato la prima volta, non dovrebbe essere piu qui." Mr. Gobin ha il fiato corto a causa della chirurgia polmonare, e ha bisogno di fare pause frequenti. Lui non si lamenta.

Prima di essere trattato con il farmaco-ora chiamato nivolumab-gli fu detto due volte che aveva meno di un anno di vita. Egli non ha assunto il farmaco per 23 mesi.

"Ho ancora un po 'di cancro. E' ancora seduto lì, "dice. "Non sta facendo nulla." La maggior parte dei ricercatori ritengono che la chiave per espandere immunoterapia consiste in trattamenti combinati.

In uno studio di 53 della Bristol-Myers con uso combinato di Yervoy e nivolumab ha determinato un tasso di sopravvivenza di due anni del 79% a melanoma, ma che è venuto al costo di gravi effetti collaterali.

I ricercatori stanno anche sperimentando con l'associazione di tali farmaci con vaccini o con trattamenti come la chemioterapia, radioterapia e farmaci geneticamente mirati. La speranza è che attaccare il tumore con questi approcci renderà più visibile le cellule T, un passo necessario per rilasciare i freni è avere un effetto significativo sul cancro.

"Quasi ogni combinazione è attraente in qualche modo", dice Roy Herbst, capo di oncologia medica presso Yale Cancer Center, ma "come fare ordine tutto ciò è incredibilmente difficile."

Richard Murphy, padre di tre figli, di Marshfield, Mass., Non sapeva cosa fosse una biopsia quando è stato diagnosticato nel 2008, a 43, con una rara forma di melanoma.

Ha subito due interventi chirurgici e diversi trattamenti di radiazioni e di chemioterapia, ma i suoi tumori si diffusero al suo polmone e circondarono la sua spina dorsale. Si iscrisse ad uno studio di Yervoy nel febbraio 2011.

Dopo il suo quarto trattamento alla Dana Farber,le scansioni hanno mostrarono che i suoi tumori si erano ridotti. Ma entro agosto, egli dice, "tutto più o meno era cresciuto." Il Dr. Hodi appena concluso che il farmaco non funzionava lo tolse dallo studio.

Dr. Hodi ebbe un'altra idea. I suoi colleghi del Dana Farber avevano giocato un ruolo chiave nell'identificare PD-1 come un checkpoint immune, e uno posto era aperto in uno studio di un agente anti-PD-1 sviluppato da Merck che divenne noto come Keytruda.

Nel marzo 2012, il signor Murphy avette la sua prima dose. Il giorno del suo sesto trattamento in programma nel mese di giugno, un esame del sangue mostro livelli "fuori dalle tabelle" di un enzima che suggeriva possibili danni muscolari. Fu' coverato in ospedale per la preoccupazione di una possibile insufficienza renale. Se il farmaco PD-1 fu responsabile non è certo, ma il dottor Hodi lo tolse dallo studio.

Il giorno successivo, una ecografia per controllare i suoi reni rivelo' un'altra cosa: i tumori del signor Murphy stavano diminuendo. Entro la fine di agosto 2012, non vi era alcuna evidenza di malattia sulle sue scansioni, solo ombre dove erano stati i tumori. Il suo controllo a ottobre mostro lo stesso.

Mr. Murphy, un agente immobiliare, mette in scena e partecipa a gare di triathlon per raccogliere fondi per la ricerca sul cancro.

"Ero in due studi clinici e sono stato cacciato fuori dai due studi clinici," dice. "Non credo che ci si aspetta il risultato che abbiamo. Non ci si aspetta che sarebbe stata la pentola d'oro. "

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